Regulasi sintesis kolesterol

Skema reaksi sintesis kolesterol

2. Sintesis isopentenyl diphosphate. Ing tahap iki, telung residu fosfat dipasang karo asam mevalonik, mula diuripake lan dehidrogenasi.

3. Sawise gabungke telung molekul isopentenyl diphosphate, farnesyl diphosphate disintesis.

4. sintesis saka squalene dumadi nalika rong residu farnesyl diphosphate kaiket.

5. Sawise reaksi rumit, squalene linear siklus menyang lanosterol.

6. Ngilangi klompok metil sing berlebihan, pemugaran lan isomerisasi molekul nyebabake munculna kolesterol.

Regulasi kegiatan redukase hydroxymethylglutaryl-S-CoA

3. Tingkat biosintesis kolesterol uga gumantung ing konsentrasi protein operator tartamtunyedhiyakake kanggo naleni lan transportasi metabolit sintesis perantara hidrofobik.

Sampeyan bisa takon utawa ninggalake pendapat sampeyan.

Titik utama aturan yaiku reaksi pambentukan asam mevalonik.

1. Peraturan Allosteric. Kolesterol, lan ing ati - lan asam empuk nyuda reduktase HMG-CoA.

2. Represi sintesis kolesterol reduktase HMG-CoA.

3. Pangaturan kanthi fosforilasi-dephosforilasi HMG-CoA reduktase, wangun non-fosforilasi aktif. Glucagon nyebabake cacat, lan insulin nyebabake aktivasi liwat reaksi kompleks sing kompleks. Dadi, tingkat sintesis kolesterol ngalami owah-owahan ing negara sing nyerep lan postabsorption.

4. Tingkat sintesis pengurangan HMG-CoA ing ati tundhuk fluktuasi diurnal sing cetha: maksimal ing tengah wengi, lan paling sithik ing wayah esuk.

Ijol-ijolan ester kolesterol

Ing sel Esterifikasi kolesterol dumadi nalika kapapar acyl-CoA-kolesterol-acyltransferase (AHAT):

Acyl-CoA + Kolesterol ® NS-CoA + Acylcholesterol

Ing sel, utamane linoleylcholesterol dibentuk. Ester ditemokake utamane ing sitosol minangka bagean saka tetesan lipid. Pembentukan ester bisa dianggep, ing tangan siji, minangka mekanisme kanggo mbusak kolesterol sing berlebihan saka membran, lan ing tangan liyane, minangka mekanisme kanggo nyimpen kolesterol ing sel. Mobilisasi cadangan dumadi kanthi partisipasi enzim esterasehidrolisis ester kolesterol:

Asamololesterol + N₂O ® asam lemak + kolesterol

Sintesis lan hidrolisis ester luwih aktif ing sel korteks adrenal.

Ing lipoprotein getih pembentukan ester dumadi kanthi partisipasi saka lecithin-kolesterol-acyltransferase (LHAT), catalyzing transfer residu acyl saka lecithin dadi kolesterol. LHAT dibentuk ing ati, disembunyikan menyang aliran getih lan dipasang ing lipoprotein. LHAT paling aktif ing HDL, ing papan kasebut dilokalisasi ing lapisan permukaan. Ester kolesterol sing dibentuk ing kene yaiku hidrofobik lan dicelupake ing inti lipid. Ing monolayer fosfolipid, ana ruang bebas kolesterol, sing bisa diisi kolesterol saka membran sel utawa saka lipoprotein liyane. Mangkono, HDL katon minangka trap kolesterol minangka akibat saka tumindak LHAT.

Sintesis asam empedu

Ing ati, bagean kolesterol diowahi dadi asam empedu. Asam empuk bisa dianggep minangka turunan asam cholanic. Asam Cholanic kayata iki ora dibentuk ing awak. Ing hepatosit saka kolesterol, asam empedu utami dibentuk - chenodeoxycholic lan kritis. Sawise sekresi empan menyang usus ing tumindak enzim flora usus, asam empedu sekunder dibentuk saka dheweke - litiologis lan deoxycholic. Dheweke diserep saka usus, kanthi getih vena portal mlebu ati, banjur mlebu ing empan. Bile ngemot asam empedu sing konjungt, yaiku senyawa karo glikin utawa taurine. Konsentrasi asam empedu ing empan kira-kira 1%.

Bagean utama asam empedu melu sirkulasi hepatoenterik.Bagean cilik asam empedu - kira-kira 0,5 g saben dina - diekskresi ing feces. Iki dibayangke sintesis asam empedu anyar ing ati, dana asam empedu dianyari kira-kira 10 dina.

Kolesterol uga dikumuli utamane liwat usus. Iki mlebu ing usus kanthi panganan lan saka ati minangka bagian saka empuk. Kolesterol diserep menyang getih ngemot bagian sekedhik saka empedu (kolesterol endogendisintesis ing ati), lan bagian sekedhik saka panganan (kolesterol gedhe banget) Ngilangi kolesterol saka jaringan dumadi saka oksidasi menyang asam empuk ing ati, banjur diekskripsikan karo feces (kira-kira 0,5 g saben dina) lan kanthi ekskresi kolesterol ora owah (uga karo feces).

Ing negara tulis:

(Kolesterol_mungkasi + Kolesterol_mantan) - (Kolesterol_ngatasi + Asam empuk_ngatasi) = 0

Yen imbangan iki diganggu, konsentrasi kolesterol ing jaringan lan getih bisa owah. Tambah kolesterol getih - hiperkolesterolemia. Iki nambah kemungkinan atherosclerosis lan penyakit gallstone.

PENDAFTARAN LIPID

Metabolisme lipid diatur dening sistem saraf pusat. Dawa suwe stres emosi negatif, paningkatan pelepasan katekolamin menyang aliran getih bisa nyebabake penurunan bobot. Tumindak glukagon ing sistem lipolitik mirip karo tumindak catecholamines.

Adrenaline lan norepinephrine nambah kegiatan lipase jaringan lan tingkat lipolisis ing jaringan adipose, minangka asil, asam lemak ing plasma getih mundhak.

Insulin nduwe pengaruh sing adrenalin lan glukagon ing lipolisis lan mobilisasi asam lemak.

Hormon wutah stimulus lipolysis, nggedhekake sintesis siklus acenylate. Hipofunction pituitary nyebabake deposisi lemak ing awak (obesitas hipofisis).

Thyroxine, hormon seksuga mengaruhi metabolisme lipid. Ngilangi kelenjar seks ing kewan nyebabake deposisi lemak keluwihan.

PENTING METABOLIK LIPID

Kolesterol minangka steroid spesifik kanggo organisme kewan. Panggonan utama pembentukan ing awak manungsa yaiku ati, ing endi 50% kolesterol disintesis, 15-20% dibentuk ing usus cilik, sisa disintesis ing kulit, korteks adrenal lan gonads. Sumber pambentukan dana kolesterol lan cara pengeluaran wis ditampilake ing Fig. 22.1.

Gambar. 22.1. Pembentukan lan distribusi kolesterol ing awak.

Kolesterol awak manungsa (jumlah kira-kira 140 g) kanthi kondisional bisa dipérang dadi telung kolam:

30 g), ijol-ijolan kanthi cepet, kalebu kolesterol ing tembok usus, plasma getih, ati, lan organ parenchymal liyane, pembaruan dumadi ing 30 dina (1 g / dina).

50 g), alon-alon ngganti kolesterol organ lan jaringan liya,

60 g), kolesterol sithik banget lan ijol-ijolan balung mburi lan utomo, jaringan konvensional, tingkat nganyari dikira pirang-pirang taun.

Sintesis kolesterol dumadi ing sitosol sel. Iki minangka salah sawijining jalur metabolis paling dawa ing awak manungsa. Nerusake ing 3 tahap: wiwitan rampung karo pembentukan asam mevalonik, sing nomer loro kanthi pambentukan squalene (struktur hidrokarbon linear sing ana 30 atom karbon). Sajrone tahap kaping telu, squalene diowahi dadi molekul lanosterol, banjur ana 20 reaksi berturut-turut sing ngowahi lanosterol dadi kolesterol.

Ing sawetara jaringan, klompok kolesterol hidroksil esteren dadi ester. Reaksi kasebut dikatutake dening enzim intraselular AHAT (acylCoA: kolil acyltransferase). Reaksi esterifikasi uga ana ing getih ing HDL, ing endi enzim LHAT (lecithin: kolesterol acyltransferase). Éster kolesterol minangka wujud sing diangkut getih utawa disimpen ing sel. Ing getih, kira-kira 75% kolesterol ing wangun ester.

Sintesis kolesterol diatur kanthi mengaruhi kegiatan lan jumlah enzim utama proses - 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMG-CoA reductase).

Iki digayuh kanthi rong cara:

1. Fosforilasi / dephosforilasi redmase HMG-CoA. Insulin ngrangsang dephosforilasi redmase HMG-CoA, banjur nerjemahake dadi negara aktif. Mula, ing wektu penyerapan, sintesis kolesterol mundhak. Sajrone periode kasebut, kasedhiyan substrat wiwitan sintesis, acetyl-CoA, uga mundhak. Glucagon duweni efek sing sabalikna: liwat protein kinase A, menehi stimulasi fosforilasi redmase HMG-CoA, lan ngowahi dadi kahanan sing ora aktif. Akibaté, sintesis kolesterol ing wektu postabsorption lan sajrone pasa ora sithik.

2. Pengetan sintesis redmase HMG-CoA.Kolesterol (produk akhir jalur metabolik) nyuda tingkat transkripsi génase reduktase HMG-CoA, saéngga nyintesis sintesis dhewe, lan asam empedu uga nyebabake efek sing padha.

Pengangkutan kolesterol getih ditindakake minangka bagean saka obat kasebut. LPs nyedhiyakake kolesterol kologen ing jaringan, nemtokake aliran ing antarane organ lan ekskresi saka awak. Kolesterol eksogen dikirim menyang ati minangka bagian sisa ChM. Ana, bebarengan karo kolesterol endogenous sintesis, bisa dadi dana umum. Ing hepatosit, TAG lan kolesterol dibungkus ing VLDL, lan ing wangun iki disekresi menyang getih. Ing getih, VLDL ing tumindak LP-lipase, sing menehi hidrolisis TAG menyang gliserol lan asam lemak, mula diowahi dadi LSPP, banjur menyang LDL sing ngemot nganti 55% kolesterol lan ester. LDL minangka transportasi kolesterol utama sing dikirim menyang jaringan (70% kolesterol lan ester kasebut ing getih minangka bagean LDL). LDL saka getih mlebu ati (nganti 75%) lan jaringan liyane sing duwe reseptor LDL ing permukaan.

Yen jumlah kolesterol sing mlebu ing sel ngluwihi kabutuhan, mula sintesis reseptor LDL ditekan, sing nyuda aliran kolesterol saka getih. Kanthi nyuda konsentrasi kolesterol gratis ing sel kasebut, sintesis reseptor diaktifake. Hormone melu angger sintesis reseptor LDL: insulin, triiodothyronine lan hormon seks nambah pembentukan reseptor, lan glukokortikoid mudhun.

Ing sing diarani "transportasi bali kolesterol", i. jalur sing njamin ngasilake kolesterol ing ati, HDL nduweni peran utama. Dheweke disintesis ing ati ing bentuk prekursor durung lawas sing prakteke ora ngemot kolesterol lan TAG. Prekursor HDL ing getih kebak kolesterol, ditampa saka LP lan membran sel liyane. Transfer kolesterol menyang HDL kalebu enzim LHAT sing ana ing permukaan. Enzim iki nempelake residu asam lemak saka fosfatidilkolin (lecithin) menyang kolesterol. Akibaté, molekul hidrofobik ester kolesterol dibentuk, sing pindhah ing HDL. Dadi, ora mabuk HDL, sing digawe karo kolesterol, dadi HDL 3 - partikel sing diwasa lan luwih gedhe. HDL 3 ester kolesterol ijol-ijolan kanggo TAG sing ana ing VLDL lan STD kanthi partisipasi protein tartamtu sing mindhah ester kolesterol ing antarane lipoprotein. Ing kasus iki, HDL 3 dadi HDL2, ukuran sing saya tambah amarga akumulasi TAG. VLDL lan STDL ing pengaruh LP-lipase diowahi dadi LDL, sing utamane ngirim kolesterol ing ati. Bagean cilik kolesterol dikirim menyang ati HDL2 lan HDL.

Sintesis asam empedu. Ing ati, 500-700 mg asam empedu saben dina disintesis saka kolesterol. Pembentukan kasebut kalebu reaksi pengenalan kelompok hidroksil kanthi partisipasi hidroksilena lan reaksi oksidasi sebagean saka rantai kolesterol sisih (Gambar. 22.2):

Gambar. 22.2. Skema pembentukan asam empedu.

Reaksi sintesis sing kapisan - pembentukan 7-a-hydroxycholesterol - yaiku peraturan. Aktivitas enzim sing ngatasi reaksi iki disekat dening produk akhir jalur, asam empedu. Mekanisme pangaturan liyane yaiku fosforilasi / dephosforilasi enzim (bentuk fosforilasi 7-a-hidroksilase aktif). Pangaturan uga bisa digunakake kanthi ngganti jumlah enzim: kolesterol nyurung transkripsi gen 7-a-hydroxylase, lan asam bile nindhes. Hormon tiroid nyurung sintesis 7-a-hydroxylase, lan nindhes estrogen. Efek estrogen ing sintesis asam empedu nerangake kenapa penyakit gallstone dumadi ing wanita kaping 3-4 luwih asring tinimbang ing pria.

Asam kolik lan chenodeoxycholic sing dibentuk saka kolesterol diarani "asam empedu utami". Sebagean gedhe asam kasebut ngalami konjugasi - tambahan molekul glikin utawa taurine menyang klompok karboksil asam empedu. Konjugasi diwiwiti kanthi pambentukan asam empedu aktif - asale CoA, banjur taurine utawa glikol dilampirake, lan minangka asil 4 varian konjuges dibentuk: taurocholic lan taurohenodeoxycholic, glycocholic lan glycohenodeoxycholic. Iki minangka emulifer sing kuwat tinimbang asam empedu asli. Konjol karo glikol dibentuk kaping 3 luwih saka taurine, amarga jumlah taurine ing awak diwatesi. Ing usus, jumlah konjugates asam empedu utama ing tumindak enzim bakteri diowahi dadi asam empedu sekunder. Asam Deoksicholik, sing kabentuk saka kolik, lan lithokolik, sing dibentuk saka deoxycholic, kurang larut lan luwih gampang diserep ing usus.

Udakara 95% asam empedu sing mlebu ing usus bali menyang ati liwat urat portal, banjur disembunyikan maneh ing empan lan digunakake maneh ing emulifikasi lemak. Jalur asam empedu iki diarani sirkulasi enterohepatic. Kanthi feces, asam empedu sekunder biasane diilangi.

Penyakit Gallstone (cholelithiasis) minangka proses patologis ing endi watu dadi ing gallbladder, dhasar yaiku kolesterol.

Pelepasan kolesterol dadi empedu kudu diiringi pelepasan asam empedu lan fosfolipid sing njaga molekul kolesterol hidrofobik ing negara micellar. Alasan sing nyebabake owah-owahan rasio asam empedu lan kolesterol ing empan yaiku: panganan sing kaya kolesterol, nutrisi kalori dhuwur, stagnasi empedu ing gallbladder, sirkulasi enterohepatic mboten saget, sintesis mboten saget asam empedu, infeksi gallbladder.

Ing umume pasien karo cholelithiasis, sintesis kolesterol tambah akeh, lan sintesis asam empedu saka kalem saya mudhun, sing nyebabake disproporasi ing jumlah kolesterol lan asam empedu sing disembelakake ing empan. Akibaté, kolesterol wiwit mendhuwur ing gallbladder, dadi endapan kenthel sing mbuwang kanthi cepet. Kadhangkala ditegesi karo bilirubin, protein lan uyah kalsium. Watu mung kalebu kolesterol (watu kolesterol) utawa campuran kolesterol, bilirubin, protein lan kalsium. Watu kolesterol biasane putih, lan watu campuran padha coklat ing warna-warna sing beda.

Ing tahap wiwitan pambentukan watu, asam chenodeoxycholic bisa digunakake minangka obat. Sawise ing gallbladder, mboko sithik mbuwang watu kolesterol, nanging iki minangka proses alon sing suwe pirang-pirang wulan.

Atherosclerosis minangka patologi sing ditondoi kanthi munculake plak atherogenik ing permukaan jero tembok pembuluh darah. Salah sawijining sebab utama pangembangan patologi kasebut yaiku nglanggar keseimbangan antara asupan kolesterol saka panganan, sintesis lan ekskresi saka awak. Pasien karo aterosklerosis wis nambah konsentrasi LDL lan VLDL. Ana hubungan bathi antarane konsentrasi HDL lan kemungkinan ngembangake aterosklerosis. Iki konsisten karo konsep fungsi LDL minangka operator kolesterol ing jaringan, lan HDL saka jaringan.

"Prasyarat metabolis dhasar kanggo pangembangan aterosklerosis yaiku hiperkolesterolemia. (kolesterol dhuwur ing getih).

Hiperkolesterolemia berkembang:

1. amarga pengambilan kolesterol, karbohidrat lan lemak,

2. predisposisi genetik sing kalebu cacat turun temurun ing struktur reseptor LDL utawa apoB-100, uga ing nambah sintesis utawa sekresi apoB-100 (ing kasus hiplipidemia gabungan famili, sing konsentrasi getih lan kolesterol lan TAG munggah pangkat).

Peranan penting ing mekanisme pangembangan aterosklerosis dimainake kanthi modifikasi obat kasebut. Owah-owahan struktur lipid lan protèin normal ing LDL ndadekake wong asing menyang awak lan saéngga luwih gampang diakses phagosit.

Modifikasi obat bisa kedadeyan dening sawetara mekanisme:

1. glikosilasi protein sing ana nalika konsentrasi glukosa ing getih mundhak,

2. modifikasi peroksida, nyebabake owah-owahan lipid ing lipoprotein lan struktur apoB-100,

3. pembentukan kompleks autoimun saka LP-antibodi (obat sing diowahi bisa nyebabake pembentukan autoantibodies).

LDL sing diowahi diserep dening makrofag. Proses iki ora diatur kanthi jumlah kolesterol sing diserep, kaya ing kasus sing mlebu menyang sel liwat reseptor khusus, mula macrophage dibuwang karo kolesterol lan dadi "sel foamy" sing nembus menyang ruang subendothelial. Iki nyebabake pembentukan bintik utawa lapisan ing tembok pembuluh getih. Ing tahap iki, endothelium vaskular bisa njaga struktur. Kanthi nambah jumlah sel busa, karusakan endothelial dumadi. Kerusakan nyumbang kanggo aktifitas trombosit. Akibaté, dheweke nggedhekake tromboxane, sing ngrangsang agregasi trombosit, lan uga mulai ngasilake faktor pertumbuhan trombosit, sing ngrangsang praboksasi sel otot sing lancar. Sing terakhir pindhah saka medial menyang lapisan njero tembok arteri, saéngga nyumbang plak plakat. Salajengipun, plak tuwuh kanthi jaringan serabut, sel-sel ing ngisor membran fibrous yaiku necrotic, lan kolesterol disimpen ing ruang intercellular. Ing tahap pangembangan pungkasan, tondo pengeling eling ora uyah karo kalsium lan dadi kandhel banget. Ing tlatah plak, thrombi asring mbentuk, ngalangi lumen kapal, sing nyebabake gangguan sirkulasi akut ing situs jaringan sing gegandhengan lan pangembangan serangan jantung.

Regulasi sintesis kolesterol - enzim utami (HMG-CoA reductase) ditindakake kanthi macem-macem cara.

Fosforilasi / dephosforilasi redmase HMG. Kanthi peningkatan rasio insulin / glukagon, fosforisme enzim iki lan dadi negara sing aktif. Tumindak insulin ditindakake liwat 2 enzim.

HMG-CoA reduktase kinase fosfatase, sing dadi kinase dadi negara dephosforilasi sing ora aktif:

Fosfatase HMG-CoA reduktase kanthi ngowahi dadi kahanan aktif dephosforilasi. Asil saka reaksi kasebut yaiku pembentukan aktifitas reduktase HMG-CoA.

Akibate, sajrone wektu penyerapan, kolesterol mundhak. Sajrone periode kasebut, kasedhiyan substrat awal sintesis kolesterol - asetil - CoA mundhak (minangka akibat saka mangan panganan sing ngemot karbohidrat lan lemak, wiwit CoA acetyl dibentuk sajrone pecahan glukosa lan asam lemak).

Ing negara postabsorbent, glukagon liwat proteingenase A ngrangsang fosforilasi HMG - CoA - reduktase, dadi negara sing ora aktif. Tumindak iki ditambah kanthi kasunyatan manawa glukagon stimulasi fosforilasi lan ora aktifake fosfatase redmase HMG-CoA, saéngga ngirid reduktase HMG-CoA ing negara sing ora aktif. Akibaté, sintesis kolesterol ing wektu postabsorption lan sajrone pasa dicegah sintesis endogen. Yen konten kolesterol ing panganan digawa nganti 2%, sintesis kolesterol endogen mudhun banget. Nanging rampung saka sintesis kolesterol ora kedadeyan.

Tahap pencegahan biosintesis kolesterol ing pangaruh kolesterol sing asale saka panganan beda-beda gumantung karo wong liya. Iki nuduhake individu saka proses pembentukan kolesterol. Kanthi nyuda intensitas sintesis kolesterol, bisa nyuda konsentrasi ing getih.

Yen imbangan ing intake kolesterol nganggo panganan lan sintesis ing awak ing tangan siji lan ekskresi asam empedu lan kolesterol liya, rusak konsentrasi kolesterol ing jaringan lan getih. Kesan sing paling serius digandhengake karo peningkatan konsentrasi kolesterol getih (hiperkolesterolemia), dene kemungkinan ngembangake aterosklerosis lan kolelithiasis mundhak.

Hiperkolesterolemia Familial (HCS) - bentuk iki luwih umum - kira-kira 1 pasien saben 200 wong. Cacat sing diwarisake ing HCS yaiku nglanggar penyerapan LDL dening sel, lan mula, penurunan tingkat katabolisme LDL. Akibaté, konsentrasi LDL ing getih mundhak, uga kolesterol amarga ana akeh ing LDL. Mula, kanthi HCS, penyisihan kolesterol ing jaringan, utamane ing kulit (xanthomas), ing tembok arteri minangka ciri.

Inhibition sintesis HMG-CoA reduktase

Produk pungkasan ing jalur metabolis kolesterol. Nyuda tingkat transkripsi gen redmase HMG-CoA, saéngga nyegah sintesis dhewe. Atine aktif sintesis asam empedu saka kolesterol, lan mulane asam empuk nyegah kegiatan gen redmase HMG-CoA. Wiwit redmase HMG-CoA ana sawise sintesis sekitar 3, pencegahan sintesis enzim kolesterol iki minangka peraturan sing efektif.