Pioglitazone ing perawatan diabetes jinis 2

• KEYWORDS: diabetes, hyperglycemia, pulo Langerhans, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Mekanisme utama patogenesis diabetes jinis 2 yaiku resistensi insulin (IR), sing ndadékaké ora mung kanggo hiperklikemia, nanging uga nyebabake faktor risiko kasebut kanggo pangembangan penyakit kardiovaskular minangka hipertensi arteri lan dyslipidemia. Ing babagan iki, nggawe lan panggunaan kanggo perawatan pasien sing duwe obat-obatan sing langsung mengaruhi IR minangka arah sing janjeni kanggo perawatan penyakit serius iki.

Wiwit taun 1996, obat-obatan kelas anyar wis digunakake kanggo perawatan diabetes mellitus jinis 2, sing digabung karo mekanisme tumindak dadi klompok thiazolidinediones (TZD) utawa sensor sensitif (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, sensitivitas utama) jaringan kanggo insulin. Sanajan pirang-pirang publikasi ing taun 80-90 ing abad kepungkur sing dikhususake kanggo sinau prelinical babagan safety lan efektifitas senyawa kasebut, mung telung obat saka klompok iki banjur ditepungi dadi praktik klinis - troglitazone, rosiglitazone lan pioglitazone. Sayang, troglitazone mengko dilarang nggunakake amarga hepatotoxicity sing dituduhake sajrone panggunaan sing dawa.

Saiki, rong obat digunakake saka klompok TZD: pioglitazone lan rosiglitazone.

Mekanisme tumindak thiazolidinediones

Efek terapeutik utama TZD ing diabetes jinis 2 yaiku nyuda resistensi insulin kanthi nambah sensitivitas jaringan periferal menyang insulin.

Rintangan insulin (IR) katon dawa sadurunge manifestasi klinis diabetes jenis 2. Sensitivitas suda sel lemak kanggo efek antilipolitik insulin nyebabake peningkatan nemen isi asam lemak bebas (FFA) ing plasma getih. FFA, bakal nambah resistensi insulin ing tingkat ati lan otot, sing nyebabake glukoneogenesis saya tambah lan penurunan glukosa ing jaringan kasebut. Ing kahanan kasebut, sel lemak ngasilake kelainan sitokin (faktor nekrosis tumor a - TNF-a), interleukin (IL-6 lan resistin), sing nambah resistensi insulin sing ana lan ngrangsang atherogenesis. Produksi dening sel lemak sitokine liyane - adiponectin, sing nambah sensitivitas jaringan menyang insulin, saya suda.

Thiazolidinediones minangka agonis hubungan afiliasi dhuwur saka reseptor nuklir sing diaktifake dening proliferator peroksida - PPARg (reseptor peroksida peroksida), kalebu kulawarga faktor transkripsi sing ngontrol ekspresi gen sing ngatur karbohidrat lan metabolisme lipid ing jaringan adipose lan otot. Sawetara isoform PPAR dikenal: PPARa, PPARg (subtipe 1, 2) lan PPARb / PPARd. PPARa, PPARg lan PPARd, sing duwe peran penting ing angger adipogenesis lan IR. Gen PPARγ ing pirang-pirang mamalia, kalebu manungsa, ana ing kromosom kaping 3 (lokus 3p25). Reseptor PPARg umume diwartakake ing sel lemak lan monosit, sing kurang ing otot balung, ati lan ginjel. Peranan paling penting ing PPARg yaiku bedane sel jaringan adipose. Ahli agonis PPARg (TZD) nyedhiyakake pembentukan adiposit cilik sing luwih sensitif marang insulin, sing aktif nyerep FFA lan ngatur deposisi lemak utama ing jaringan lemak subkutan lan ora visceral (3). Kajaba iku, aktivasi PPARg nyebabake ekspresi lan translocation transportasi glukosa (GLUT-1 lan GLUT-4) ing membran sel, sing ngidini glukosa diangkut menyang sel ati lan otot lan bisa nyuda glikemia. Ing pangaruh agonis PPARg, produksi TNF-a nyuda lan ekspresi adiponectin mundhak, sing uga nambah sensitivitas jaringan periferal menyang insulin (4).

Mangkono, thiazolidinediones utamane nambah sensitivitas jaringan menyang insulin, sing dituduhake kanthi penurunan glukoneogenesis ing ati, pencegahan lipolisis ing jaringan adipose, nyuda konsentrasi FFA ing getih, lan nambah panggunaan glukosa ing otot (Gambar 1).

Thiazoldinediones ora langsung ngrangsang sekresi insulin. Nanging, nyuda glukosa getih lan FFA ing getih nalika njupuk TZD nyuda efek glukosa lan lipotoxik ing b-sel lan jaringan periferal lan, kanthi suwe, ndadekke sekresi insulin kanthi b-sel (5). Pasinaon dening Miyazaki Y. (2002) lan Wallace T.M. (2004), efek positif langsung saka TZD ing kegiatan fungsional b-sel kanthi nyuda apoptosis lan peningkatan proliferasi dibuktekake (6, 7). Ing panaliten dening Diani A.R. (2004) dituduhake manawa administrasi pioglitazone kanggo kewan laboratorium kanthi diabetes jinis 2 nyumbang kanggo nglestarekake struktur pulo Langerhans (8).

Penurunan resistensi insulin miturut pengaruh pioglitazone yakin dikonfirmasi ing studi klinis kanthi ngevaluasi model homeostasis NOMA (9). Kawamori R. (1998) nedahake paningkatan glukosa jaringan periferal marang pioglitazone dosis rolas minggu kanthi dosis 30 mg / dina. dibandhingake karo plasebo (1.0 mg / kg × min. 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Sinau dening Benett S.M. et al. (2004), nuduhake yen nalika TZD (rosiglitazone) digunakake kanggo 12 minggu ing individu kanthi toleransi glukosa mboten saget, indeks sensitivitas insulin nambah 24,3%, nalika latar mburi plasebo, mudhun 18 taun. 3% (11). Ing panaliten sing dikendhaleni kanthi pleboard saka TRIPOD, efek troglitazone ing risiko diabetes tipe 2 ing wanita Amerika Latin kanthi riwayat diabetes gestational ditliti (12). Asil karya kasebut ngonfirmasi kasunyatan manawa ana ing risiko risiko ngembangake diabetes jenis 2 ing kategori pasien iki suda 55%. Sampeyan kudu nyatet manawa kedadeyan diabetes jenis 2 saben taun nglawan troglitazone 5.4% dibandhingake karo 12,1% marang plasebo. Ing panaliten PIPOD sing mbukak, yaiku tutugan sinau TRIPOD, pioglitazone uga ana hubungane karo resiko nyuda diabetes diabetes jinis 2 (frekuensi kasus diabetes tipe 2 anyar yaiku 4,6% saben taun) (13).

Efek nurunake gula ing pioglitazone

Akeh panelitian babagan pioglitazone klinis wis kabukten efektifitas kanggo perawatan pasien diabetes diabetes tipe 2.

Asil panaliten sing dikendhaleni ing multicenter nuduhake yen pioglitazone kanthi efektif nyuda glikemia loro ing monoterapi lan nggabungake obat-obatan hipoglikemik oral liyane, utamane karo turunan metformin lan sulfonylurea sing digunakake ing perawatan pasien karo diabetes tipe 2 (14, 15, 16, 17).

Wiwit Februari 2008, rosiglitazone TZD liyane, durung disaranake supaya bisa digunakake ing kombinasi karo insulin amarga ana kemungkinan kegagalan jantung kongestif. Ing babagan iki, posisi diabetes diabetes utama ing AS lan Eropa, sing dibayangke ing "Penyataan kesepakatan saka Amérika Diabetes Association lan Persatuan Eropa kanggo Studi Diabetes" kanggo taun saiki, kaya-kaya ora dikarepake, amarga ngidini nggunakake insulin lan pioglitazone. Temenan, pernyataan kasebut adhedhasar data saka panelitian klinis sing serius. Mangkono, panliten kontrol kendali plok kaping pindho, kanthi acak, sing ditindakake dening Matoo V. ing taun 2005 kanthi pasien 289 diabetes diabetes jinis nuduhake yen tambahan pioglitazone kanggo terapi insulin nyebabake penurunan hemoglobin glikogen (HbA1c) lan glikemia (18) . Nanging, pancen kuwatir, amarga latar mburi terapi kombinasi ing pasien, episode hypoglycemia umume luwih sering diamati. Kajaba iku, peningkatan bobot awak ing latar mburi monoterapi insulin luwih murah tinimbang yen digabung karo pioglitazone (0.2 kg vs. 4,05 kg). Ing wektu sing padha, kombinasi pioglitazone karo insulin diiringi dinamika positif ing spektrum lipid getih lan tingkat penanda risiko kardiovaskular (PAI-1, CRP). Durasi cendhak saka panaliten iki (6 wulan) ora nganakake analisis asil kardiovaskular. Ngelingi risiko kegagalan jantung kongestif kanthi kombinasi rosiglitazone karo insulin, ing praktik kita ora risiko nggabungake gabungan kasebut karo pioglitazone nganti informasi sing dipercaya babagan safety lengkap perawatan kasebut dipikolehi.

Efek pioglitazone ing faktor risiko penyakit jantung

Saliyane efek hipoglikemik, TZD uga bisa duwe pengaruh positif marang sawetara faktor risiko kanggo pangembangan penyakit jantung. Sing penting yaiku efek narkoba ing spektrum getih. Ing pirang-pirang panaliten sing wis ditindakake ing taun-taun pungkasan, pioglitazone wis dituduhake duwe efek sing migunani ing tingkat lipid. Dadi, riset sing ditindakake dening Goldberg R.B. (2005) lan Dogrell S.A. (2008) nuduhake manawa pioglitazone kurang trigliserida (19, 20). Kajaba iku, pioglitazone nambah tingkat fraksi anti-atherogenik kolesterol lipoprotein kepadatan tinggi (HDL). Data kasebut salaras karo asil panaliten Proaktif (Percobaan Klinik pioglitAzone Clinical Ing Acara macroVascular), ing pasien 5238 pasien diabetes jinis 2 lan riwayat komplikasi makrovaskular melu 3 taun. Gabungan pioglitazone karo diet lan agen hipoglikemik oral sajrone pemerhatian 3 taun, nambah 9% ing tingkat HDL lan nyuda trigliserida 13% dibandhingake karo wiwitan. Kematian sakabèhé, risiko ngembangake infark miokardial non-fatal lan kacilakan serebrovaskular akut kanthi nggunakake pioglitazone sacara signifikan. Kemungkinan sakabehe kedadeyan kasebut ing individu sing nampa pioglitazone mudhun 16%.

Asil sinau CHICAGO (2006) lan pakaryan sing ditindakake dening Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), nuduhake yen administrasi pioglitazone, kekandelan tembok pembuluh darah mudhun lan, mula, pangembangan aterosklerosis mudhun. Panaliten eksperimen dening Nesto R. (2004) nuduhaké peningkatan proses ngilangi ventrikel kiwa lan pulih sawise iskemia lan reperfusi kanthi nggunakake TZD (22). Nanging, efek owah-owahan morfologis positif iki kanggo asil kardiovaskular jangka panjang durung diteliti, sing temtu bisa nyuda signifikan klinis.

Efek samping pioglitazone

Ing kabeh panelitian klinis, pioglitazone, uga TZD liyane, diiringi kenaikan bobot awak kanthi ukuran 0.5-3.7 kg, utamane ing perawatan suwene 6 wulan. Sabanjure, bobot pasien dadi stabil.

Mesthi, bobot mundhut minangka efek sisih banget sing ora dikarepake ing perawatan pasien diabetes diabetes tipe 2, amarga mayoritas pasien lemu utawa kabotan. Nanging, penting kanggo nandheske manawa asupan pioglitazone diiringi, utamane, kanthi nambah volume lemak subkutan, dene jumlah lemak visceral ing pasien sing nampa TZD mudhun. Kanthi tembung liyane, sanajan entuk bobot nalika njupuk pioglitazone, risiko ngembangake lan / utawa ngalami penyakit kardiovaskular ora mundhak (23). Penting kanggo dicathet yen tingkat kenaikan bobot awak langsung menehi hubungan karo terapi penurunan gula gula, kayata. bobote bobot luwih dhuwur ing pasien sing nampa kombinasi TZD karo insulin utawa sulfonylureas, lan murah karo metformin.

Marang latar mburi perawatan karo pioglitazone, pasien 3-15% ngalami penylametan cairan, sebab-sebab kasebut durung dingerteni. Dadi, ana sudut pandang yen minangka suda ekskresi sodium lan kenaikan penylametan cairan, paningkatan volume getih sing nyebar. Kajaba iku, TZD bisa uga nyebabake vasodilasi arteri kanthi nambah jumlah volume cairan ekstrasel (22). Kanthi efek samping TZD iki gagal jantung kongestif. Mangkono, ing panaliten PROaktif skala gedhe, frekuensi kasus diagnosis jantung kongestif kanthi terapi pioglitazone nyata luwih dhuwur tinimbang karo plasebo (11% vs 8%, p 7% telung wulan sawise wiwitan terapi pengurangan gula minangka sebab kanggo resep paling ora kombinasi pengurangan gula terapi.

Efektivitas pioglitazone, uga TZD liyane, dinilai miturut tingkat HbA1c. Kecukupan dosis lan efektifitas obat-obatan pengurangan gula liyane sing tumindak kanggo nyuda glukoneogenesis utawa kanggo ngrangsang rembesan insulin dening sel-b kita dhewe bisa ditemtokake kanthi jelas dening dinamik positif saka glikemia basal utawa postprandial. TZD, mboko sithik resistansi insulin, ora duwe efek hipoglikemik kanthi cepet, sing gampang dinilai kanthi kendhali omah. Ing babagan iki, pasien sing nampa pioglitazone utamane kudu ngontrol HbA1c paling ora sapisan saben telung wulan. Yen ora nggayuh nilai glycated target (HbA1c