Biosintesis kolesterol lan biokimia - Diabetes
Tanpa mangu, kolesterol minangka lipid sing paling dikenal kanggo masarakat umum, pancen misuwur amarga korélasi dhuwur ing kolesterol getih dhuwur lan frekuensi penyakit kardiovaskular manungsa. Kurang perhatian ora ditrapake ing peran kolesterol penting minangka komponen membran sel lan minangka prekursor kanggo hormon steroid lan asam empedu. Kolesterol perlu kanggo kewan akeh, kalebu manungsa, nanging ing ngarsane panganan mamalia opsional - sel awak dhewe bisa nggawe sintesis saka prekursor prasaja.
Struktur senyawa 27-karbon iki nuduhake jalur kompleks kanggo biosintesis, nanging kabeh atom karbon diwenehake dening prekursor tunggal - asetat. Blok Isoprene - perantara sing paling penting saka asetat menyang kolesterol, iku prekursor akeh lipid alami, lan mekanisme blok blok isoprene padha karo kabeh jalur metabolis.
Kita miwiti kanthi mriksa tahapan utama ing jalur biosintesis kolesterol saka asetat, banjur mbahas transportasi kolesterol liwat aliran getih, panyerapan dening sel, angger sintesis kolesterol normal, lan peraturan ing kasus penyerapan utawa transportasi mboten saget. Banjur katon bahan liyane sing asale saka kolesterol, kayata asam empedu lan hormon steroid. Pungkasan, gambaran babagan jalur biosintetik kanggo pambentukan senyawa - asale saka blok isoprene, ing endi ana tahap awal sing umum karo sintesis kolesterol, bakal nggambarake versatilitas kondensasi isoprenoid ing biosintesis.
Kolesterol diprodhuksi saka acetyl-CoA sajrone papat tahap
Kolesterol, kaya asam lemak rantai sing dawa, digawe saka acetyl-CoA, nanging pola pemasangan pancen beda. Ing eksperimen pisanan, asetat sing diwenehi label 14 C uga ing atom metil utawa karboksil ditambahake ing feed kewan. Adhedhasar distribusi label ing kolesterol sing diisolasi saka rong klompok kewan (Gambar. 21-32), tahap-tahap enzim biosintesis kolesterol diterangake.
Gambar. 21-32. Sumber atom kolesterol karbon. Diidentifikasi sajrone eksperimen nggunakake asetat radioaktif sing diwenehi label metil karbon (ireng) utawa karbon karboksil (abang). Ing struktur sing dipadhetke, dering diwenehi tandha huruf A nganti D.
Sintesis dumadi ing patang tahap, kaya sing dituduhake ing Gambar. 21-33: (1) kondensasi telung residu asetat kanggo mbentuk enem-karbon perantara mevalonate, (2) konversi mevalonate kanggo ngaktifake blok isoprene, (3) polimerisasi enem unit karbon isoprene kanggo mbentuk squalene linier karbon, (4) siklonene patang cincin nukleus steroid, diikuti seri owah-owahan (oksidasi, mbusak utawa migrasi klompok metil) kanthi pembentukan kolesterol.
Gambar. 21-33. Gambar biosintesis kolesterol umum. Sekawan tahap sintesis dibahas ing teks. Blok Isoprene ing squalene ditandhani garis garis abang.
Tahap (1). Sintesis mevalonate saka asetat. Tahap pertama biosintesis kolesterol ndadékaké pembentukan produk perantara mevalonate (Gambar 21-34). Kaloro molekul acetyl CoA menehi konduktif kanggo menehi Coetoacetyl CoA, sing menehi kondomulasi karo molekul Coetyl CoA katelu kanggo mbentuk senyawa enem karbon β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HM G -CoA). Iki reaksi pisanan dadi katalis thiolase lan synthase NM G -CoA, masing-masing. Cytosolic Synthase NM G-CoA Jalur metabolik iki beda karo isoenzyme mitokondria, sing ngetrapake sintesis NM G -CoA sajrone pembentukan awak keton (pirsani Gambar 17-18).
Gambar. 21-34. Pembentukan mevalonate saka acetyl-CoA. Sumber C-1 lan C-2 mevalonate saka acetyl-CoA disorot ing jambon.
Reaksi katelu mbatesi kacepetan proses kabeh. Ing kono, NM G -CoA dikurangi dadi mevalonate, sing saben rong molekul NА D PH nyedhiyakake rong elektron. Pengurangan HMG-CoA - membran integral protein lancar ER, dadi, kaya sing bakal kita deleng mengko, minangka titik pangaturan utama metabolisme jalur kolesterol.
Panggung (2). Konversi konvalensi dadi rong isoprene sing wis diaktifake. Ing tahap sintesis kolesterol sabanjure, telung klompok fosfat ditransfer saka molekul ATP dadi mevalonate (Gambar 21-35). Fosfat sing kaiket karo klompok hidroksil ing C-3 mevalonate ing antaranuka 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate yaiku klompok kiwa, ing langkah sabanjure loro fosfat iki lan klompok karboksil sing cedhak, mbentuk ikatan dobel ing produk lima-karbon ∆ 3 -isopentenyl pyrophosphate. Iki minangka pisanan saka loro isoprenes sing diaktifake - peserta utama sintesis kolesterol. Isomerisasi Δ 3 -isopentenylpyrophosphate menehi isoprene sing wis diaktifake kaping pindho dimethylallyl pyrophosphate. Sintesis isopentenyl pyrophosphate ing sitoplasma sel tanduran dumadi miturut jalur sing diterangake ing kene. Nanging, kloroplas tanduran lan akeh bakteri nggunakake jalur bebas saka mevalonate. Rute alternatif iki ora ditemokake ing kewan, saengga pancen narik nalika nggawe antibiotik anyar.
Gambar. 21-35. Konversi mevalonate dadi blok isoprene sing wis diaktifake. Enem unit sing diaktifake nggabungake kanggo mbentuk squalene (pirsani Gambar 21-36). Klompok sing kiwa 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate disorot ing jambon. Ing kurung kothak minangka perantara hipotesis.
Tahap (3). Kondensasi enem unit isoprene sing wis diaktifake kanggo mbentuk squalene. Isopentenyl pyrophosphate lan dimethylallyl pyrophosphate saiki ngalami kondensasi sirah-buntut, ing sawijining klompok pyrophosfat pindhah lan bentuk rantai 10-karbon - pérofosfat geranyl (Gambar 21-36). (Pyrophosphate nempel ing sirah.) Geranyl pyrophosfat ngalami kondensasi kepala-buntut ing ngisor iki kanthi isopentenyl pyrophosphate, lan bentuk perantaraan 15-karbon farnesyl pyrophosphate. Pungkasane, loro molekul farnesyl pyrophosphate gabung "sirah menyang sirah", kaloro kelompok fosfat dibentuk - dibentuk squalene.
Gambar. 21-36. Pembentukan squalene. Struktur squalene sing ngemot 30 atom karbon sajrone kondensasi berturut-turut sing diaktifake dening blok isoprene (lima karbon).
Jeneng umum kanggo perantara kasebut, asale saka jeneng sumber sing pertama diasingake. Geraniol, minangka komponen minyak mawar, nduwe rasa geranium, lan farnesol, sing ditemokake warna akasia farnesa, duwe semak arum lembah. Akeh jinis tanduran alami minangka senyawa sing dibangun saka blok isoprena. Squalene, sing sepisanan saka pepati hiu (spesies Squalus), dumadi saka 30 atom karbon: 24 atom ing ranté utama lan enem atom ing substituents logam.
Panggung (4). Transformasi squalene dadi papat cincin inti inti. Ing ara. 21-37 cetha yen struktur chain squalene, lan sterol - siklik. Kabeh sterol duwe papat cincin sing kondensasi sing dadi inti inti, lan kabeh ana alkohol karo klompok hidroksil ing atom C-3, mula jenenge sterol Inggris. Ing tumindak squalene m soaxygenase siji atom oksigen saka O ditambahake ing mburi chain squalene 2 lan epoksida dibentuk. Enzim iki minangka oksidase fungsi liyane (ditambahake 21-1), NADPH nyuda atom oksigen liyane saka O 2 menyang H2 O. Hubungan Dobel Product squalene-2,3-epoxide sing diatur supaya reaksi sing konsisten bisa nggawe chain epoksida squalene dadi struktur siklik. Ing sel kewan, siklusisasi iki nyebabake pembentukan lanosterol sing ngemot patang dering karakteristik inti inti. Akibaté, lanosterol diowahi dadi kolesterol liwat seri kira-kira 20 reaksi, sing kalebu migrasi sawetara klompok logam lan mbusak wong liya. Katrangan babagan biosintesis sing luar biasa, salah sawijining masalah sing paling angel, digawe dening Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort lan George Popiak ing pungkasan taun 1950-an.
Gambar. 21-37. Penutupan cincin dadi lineal squalene dadi inti steroid sing dipadhetke. Tahap pertama katalis oksidase kanthi fungsi campuran (muslanxygenase), sing kosubstrat yaiku N AD PH. Produk kasebut minangka epoksida, sing ana ing tahap sabanjure siklus kanggo mbentuk inti steroid. Produk pungkasan saka reaksi iki ing sel kewan yaiku kolesterol; ing organisme liyane ora beda karo sing dibentuk.
Kolesterol minangka karakteristik sterol sèl kewan, tanduran, jamur lan protes ngasilake sterol sing padha.
Dheweke nggunakake rute sintesis sing padha menyang squalene-2,3-epoxide, nanging banjur jalur kasebut rada beda, lan stona liyane kabentuk, kayata sigmasterol ing akeh tanduran lan ergosterol ing kelompok jamur (Gambar 21-37).
Tuladha Biaya Energi 21-1 kanggo Sintesis Squalene
Apa biaya energi (ditulis minangka molekul ATP) kanggo sintesis molekul siji squalene?
Solusi. Ing sintesis squalene saka acetyl-CoA, ATP mung dihabiskan ing tahapan nalika mevalonate diowahi dadi prekursor isalrena aktif. Enam molekul isoprene sing diaktifake dibutuhake kanggo mbangun molekul squalene, lan telung molekul ATP dibutuhake kanggo ngasilake saben molekul sing diaktifake. Secara total, 18 molekul ATP dihabiskan kanggo sintesis molekul siji squalene.
Senyawa kolesterol ing awak
Ing vertebrata, kolesterol akeh disintesis ing ati. Sawetara kolesterol sing disintesis ana dilebokake menyang membran hepatosit, nanging utamane diekspor ing salah sawijining telu yaiku kolesterol (empedu), asam empedu utawa ester kolesterol. Asam empan lan uyah minangka turunan hidrofilik saka kolesterol, sing disintesis ing ati lan kontribusi kanggo pencernaan lipid (pirsani Gambar 17-1). Ester kolesterol dibentuk ing ati kanthi tumindak acyl-CoA-kolesterol-acyltransferase (ACAT). Enzim iki nglumpukake transfer residu asam lemak saka koenzim A menyang klompok kolesterol hidroksil (Gambar 21-38), ngowahi kolesterol dadi bentuk hidrofobik liyane. Ester kolesterol ing partikel lipoprotein sing disembunyikan diangkut menyang jaringan liya kanthi nggunakake kolesterol utawa disimpen ing ati.
Gambar. 21-38. Sintesis ester kolesterol Etherification ndadekake kolesterol minangka bentuk hidrofobik sing luwih akeh kanggo panyimpenan lan transportasi.
Kolesterol perlu kanggo kabeh jaringan organisme kewan sing akeh kanggo sintesis membran, lan sawetara organ (umpamane, kelenjar adrenal lan kelenjar seks) nggunakake kolesterol minangka prekursor kanggo hormon steroid (iki bakal dibahas ing ngisor iki). Kolesterol uga minangka prekursor kanggo vitamin D (pirsani Gambar 10-20, v. 1).
Kolesterol lan lipid liyane nggawa lipoprotein plasma
Ester kolesterol lan kolesterol, kaya triacylglycerol lan fosfolipid, biasane ora larut ing banyu, nanging kudu pindhah saka jaringan sing disintesis menyang jaringan ing endi bakal disimpen utawa digunakake. Dheweke digawa dening aliran getih ing bentuk lipoprotein plasma getih - kompleks macromolecular protein protein tartamtu (apolipoprotein) kanthi fosfolipid, kolesterol, ester kolesterol lan triacylglycerol sing ana ing kompleks kasebut ing macem-macem kombinasi.
Apolipoproteins ("apo" nuduhake protein bebas lipid dhewe) gabungke karo lipid kanggo mbentuk sawetara pecahan partikel lipoprotein - kompleks spherical karo lipid hidrofobik ing tengah lan chain asam hidrofilik ing permukaan (Gamb. 21-39, a). Kanthi macem-macem kombinasi lipid lan protein, partikel saka kapadhetan sing beda-beda dibentuk - saka chylomicron nganti lipoprotein kepadatan sing dhuwur. Partikel iki bisa dipisahake karo ultracentrifugation (Tabel 21-1) lan diamati kanthi visual nggunakake mikroskopi elektron (Gambar 21-39, b). Saben bagian sekedhik saka lipoprotein nindakake fungsi tartamtu, sing ditemtokake dening papan sintesis, komposisi lipid lan konten apolipoprotein. Paling ora ana 10 apolipoprotein sing beda ditemokake ing plasma getih manungsa (Tabel 21-2), sing beda karo ukuran, reaksi karo antibodi spesifik, lan distribusi karakteristik ing macem-macem kelas lipoprotein. Komponen protein kasebut minangka bahan sing menehi sinyal kanggo ngarahake lipoprotein menyang jaringan tartamtu utawa ngaktifake enzim sing tumindak lipoprotein.
Tabel 21-1. Lipoprotein plasma manungsa
Komposisi (fraksi massa,%)
r = 513,000). A partikel LDL ngemot inti kira-kira 1,500 molekul ester kolesterol, ing sekitar inti ana cangkang 500 molekul kolesterol, 800 molekul fosfolipid lan siji molekul apoB-100. b - papat kelas lipoprotein, katon kanthi mikroskop elektron (sawise diwujudake negatif). Clockwise, diwiwiti saka tokoh kiwa ndhuwur: chylomicrons - kanthi diameter 50 nganti 200 nm, PL O NP - saka 28 nganti 70 nm, HDL - saka 8 nganti 11 nm, lan LDL - saka 20 nganti 55 nm. Properti lipoprotein diwenehake ing tabel. 21-2.
Chylomicron, diarani ing Sec. 17, mindhah triacylglycerol panganan saka usus menyang jaringan liyane. Iki minangka lipoprotein paling gedhe, padha duwe kapadhetan paling endhek lan kandungan relatif paling dhuwur saka triacylglycerol (waca Gbr. 17-2). Chylomicrons disintesis ing ER sel epitelium sing njejeri usus cilik, banjur pindhah liwat sistem limfatik lan mlebu aliran getih liwat vena subclavian kiwa. Apolipoprotein chylomicron ngemot apoB-48 (unik kanggo kelas lipoprotein iki), apoE lan apoC-II (Tabel 21-2). AroC-II ngaktifake lipoprotein lipase ing kapiler jaringan adipose, jantung, otot balung lan kelenjar susu lactating, njamin aliran asam lemak bebas ing jaringan kasebut. Mangkono, chylomicrons mindhah asam lemak panganan menyang jaringan, ing endi bakal dikonsumsi utawa disimpen minangka bahan bakar (Gambar 21-40). Sisa residu chylomicron (utamane dibebasake saka triacylglycerol, nanging isih ngemot kolesterol, apoE lan apoB-48) diangkut aliran getih menyang ati. Ing ati, reseptor iket karo apoE sing ana ing turahan chylomicron lan mediasi panyerapan kanthi endokosisosis. Ing hepatosit, residu kasebut mbebasake kolesterol sing ngemot lan rusak ing lysosom.
Tabel 21-2. Apolipoprotein plasma plasma manungsa
Fungsi (yen dikenal)
Ngaktifake L CAT, sesambungan karo transporter ABC
Nampilake L CAT
Ngaktifake L CAT, transportasi kolesterol / reresik
Ikat menyang reseptor LDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Wiwiti reresik VLDL lan residu chylomicron
Yen panganan ngemot asam lemak luwih akeh tinimbang saiki bisa digunakake minangka bahan bakar, mula dadi triacylglycerol ing ati, sing dadi pecahan karo apolipoprotein spesifik lipoprotein kepadatan sing sithik (VLDL). Karbohidrat sing berlebihan ing ati uga bisa diowahi dadi triacylglycerol lan diekspor minangka VLDL (Gambar 21-40, a).Saliyane triacylglycerol, fraksi VLDL ngemot jumlah kolestrol lan kolesterol tartamtu, uga apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III lan apoE (Tabel 21-2). Lipoprotein iki uga diangkut getih saka ati menyang otot lan jaringan adipose, ing endi, sawise lipoprotein lipase diaktifake dening apo-C II, asam lemak bebas dibebasake saka triacylglycerol saka fraksi VLDL. Adiposit njupuk asam lemak bebas, dadi maneh dadi triacylglycerol, sing disimpen ing sel kasebut minangka bentuk inklusi lipid (tetes), miokosit, sebaliknya, langsung ngoksidasi asam lemak supaya bisa ngasilake energi. Umume residu VLDL diilangi saka sirkulasi hepatosit. Penyerapan, padha karo panyerepan chylomicrons, ditengah dening reseptor lan gumantung saka apoE ing residu VLDL (minangka tambahan 21-2, hubungan antara apoE lan penyakit Alzheimer diterangake).
Gambar. 21-40. Transportasi lipoprotein lan lipid, lan - lipid diangkut aliran getih ing bentuk lipoprotein, sing digabung dadi sawetara pecahan kanthi fungsi lan beda komposisi protein lan lipid (tab. 21-1, 21-2) lan cocog karo ketumpatan fraksi kasebut. Lipid panganan dikumpulake dadi chylomicrons, sebagian besar triacylglycerol sing ana ing njero dibebasake lipoprotein lipase menyang adipose lan jaringan otot ing kapiler. Sisa residu Chylomicron (ngemot utamane protein lan kolesterol) dijupuk dening hepatosit. Lipid endogen lan kolesterol saka ati diwenehake menyang jaringan adipose lan otot ing bentuk VLDL. Pelepasan lipid saka VLDL (bebarengan karo ilang apolipoprotein) mboko sithik ngowahi VLDLP dadi LDL, sing menehi kolesterol menyang jaringan extrahepatic utawa ngasilake ing ati. Atine ngrebut sisa-sisa VLDL, LDL lan sisa-sisa kromomisron kanthi endokosisosis mediator. Kolesterol gedhe banget ing jaringan extrahepatic diangkut bali menyang ati ing bentuk LDL. Ing ati, bagean kolesterol dadi uyah empedu. b - conto plasma getih sing dijupuk sawise keluwen (kiwa) lan sawise mangan panganan kanthi isi lemak sing dhuwur (tengen). Chylomicrons sing dibentuk kanthi mangan panganan lemak menehi resemblance eksternal karo susu.
Kanthi kekalahan triacylglycerol, bagean VLDL diowahi dadi residu VLDL, uga diarani lipoproteins Kapadhetan perantaraan (VLDL), luwih mbusak triacylglycerol saka VLDL menehi lipoprotein kapadhetan rendah (LDL) (tab. 21-1). Fraksi LDL, sing sugih banget karo ester kolesterol lan kolesterol, lan uga ngemot apoB-100, mindhah kolesterol menyang jaringan extrahepatic sing nggawa reseptor tartamtu ngenali apoB-100 ing membran plasma. Reseptor iki dadi mediasi ing kolestrol lan kolesterol ester (kaya sing dijelasake ing ngisor iki).
Tambahan 21-2.Alelu ApoE nemtokake kedadeyan penyakit Alzheimer
Ing populasi manungsa, ana telung varian sing dikenal (telung alel) saka gen ngodhe apolipoprotein E. Saka allel apoE, alel APOEZ paling umum ing manungsa (udakara 78%), alelu APOE4 lan APOE2 ana 15 lan 7%. Allele APOE4 pancen khas kanggo wong sing duwe penyakit Alzheimer, lan hubungan iki ngidini prédhiksi kedadeyan penyakit kasebut kanthi kemungkinan dhuwur. Wong-wong sing wis waris APOE4 duwe risiko dhuwur kanggo nandhang penyakit Alzheimer pungkasan. Wong homozygous kanggo APOE4 16 kaping luwih bisa nandhang penyakit, umur rata-rata wong sing lara umure udakara 70 taun. Kanggo wong sing duwe rong salinan AROEZ, sabalikna, umure rata-rata penyakit Alzheimer ngluwihi 90 taun.
Dhasar molekuler kanggo hubungan antarane apoE4 lan penyakit Alzheimer isih durung dingerteni. Kajaba iku, isih durung jelas carane apoE4 bisa mengaruhi tuwuh tali amyloid, sing dadi sababe panyebab penyakit Alzheimer (waca Gambar 4-31, v. 1). Asumsi fokus ing peran apoE sing kemungkinan stabil ing struktur cytoskeleton saka neuron. Protokol apoE2 lan apoEZ iket karo sawetara protein sing ana gandhengane karo mikrotubul saraf, dene apoE4 ora ikatan. Iki bisa nyepetake pati neuron. Apa wae mekanisme iki bisa dingerteni, pengamatan kasebut menehi pangarep-arep kanggo nambah pangerten babagan fungsi biologis apolipoproteins.
Jenis lipoprotein papat - lipoprotein kapadhetan dhuwur (HDL), pecahan iki dibentuk ing ati lan usus cilik ing bentuk partikel kaya protein cilik sing ngemot kolesterol kurang lan ora bebas ester kolesterol (Gambar 21-40). Fraksi HDL ngemot apoA-I, apoC-I, apoC-II lan apolipoprotein liyane (Tabel 21-2), uga lecithin-kolesterol-acyltransferase (LC AT), sing catalyzes pambentukan ester kolesterol saka lecithin (phosphatidylcholine) lan kolesterol (Gambar 21-41). L CAT ing lumahing partikel HDL sing nembe kawangun ngowahi residu kolesterol chylomicron lan fosfatidilkolin lan VLDL dadi ester kolesterol, sing wiwit nggawe inti, ngowahi partikel HDL sing anyar dibentuk dadi partikel HDL spherical. Lipoprotein sing kaya kolesterol iki banjur bali maneh ing ati, ing endi kolesterol "dibuwang", sawetara kolesterol iki diowahi dadi uyah bili.
Gambar. 21-41. Reaksi kasebut dikatutake karo lecithin-kolesterol-acyltransferase (L CAT). Enzim iki ana ing permukaan partikel HDL lan diaktifake dening apoA-1 (komponen fraksi HDL). Ester kolesterol nglumpukake partikel HDL sing mentas dibentuk, dadi HDL diwasa.
HDL bisa diserep ing ati kanthi endokosisosis mediator reseptor, nanging paling ora ana kolesterol HDL dikirim menyang jaringan liya dening mekanisme liya. Partikel HDL bisa ikatan karo protein reseptor SR - BI ing membran plasma sel ati lan ing jaringan steroid estrogen kayata kelenjar adrenal. Reseptor iki ora mediasi endokosisosis, nanging transfer kolesterol kolesterol partial lan selektif lan lipid fraksi HDL liyane. Fraksi "kurang" banjur bakal mlebu aliran getih, ing endi kalebu bagian lipid anyar saka klorida lan residu VLDL. HDL sing padha uga bisa nangkep kolesterol sing disimpen ing jaringan extrahepatic lan pindhah menyang ati transportasi kolesterol mbalikke (Gambar 21-40). Ing salah sawijining varian transportasi kuwalik, interaksi HDL asil karo reseptor SR-BI ing sel sing kaya kolesterol nimbulake penyebaran kolesterol pasif saka permukaan sel dadi partikel HDL, sing banjur mindhah kolesterol maneh ing ati. Ing variasi transportasi liya ing sel kolesterol sing sugih, sawise ngilangi HDL, apoA-I sesambungan karo transporter aktif, protein ABC. ApoA-I (lan biasane HDL) diserep dening endokosisosis, banjur disembunyikan maneh, sarat karo kolesterol, sing diangkut menyang ati.
Protein ABC1 minangka salah sawijine kulawarga operator obat-obatan sing akeh, para operator iki kadhang diarani transportasi ABC, amarga kabeh ngemot kaset-iket sing kaiket ATP (ATP - cassette naleni), dheweke uga duwe rong domain transmembrane kanthi enem helikopter transmembrane (pirsani kap. 11, v. 1). Protein iki aktif mindhah akeh ion, asam amino, vitamin, hormon steroid lan uyah empedu liwat membran plasma. Wakil operator liyane saka kulawarga iki yaiku protein CFTR, sing, karo fibrosis sista, rusak (ndeleng tambahan. 11-3, v. 1).
Éster kolesterol mlebu ing sèl liwat endokosisosis mediator reseptor
Saben partikel LDL ing aliran getih ngemot apoB-100, sing diakoni protein reseptor lumahing spesifik -Reseptor LDL ing membran sel sing kudu njupuk kolesterol. Ikatan LDL menyang reseptor LDL miwiti endokosisosis, amarga LDL lan reseptor kasebut pindhah menyang sel ing endosom (Gambar 21-42). Endosome pungkasane ngrampungake karo lysosome, sing ngemot enzim sing nghidrolisis ester kolesterol, ngeculake kolesterol lan asam lemak menyang sitosol. ApoB-100 saka LDL uga ngrusak kanggo mbentuk asam amino sing disembunyikan menyang sitosol, nanging reseptor LDL ngindhari kemunduran lan bali menyang permukaan sel kanggo melu maneh ing pengambilan LDL. ApoB-100 uga ana ing VLDL, nanging domain sing menehi ikatan reseptor ora bisa diikat menyang reseptor LDL; konversi VLDLP dadi LDL ndadekake domain ikatan reseptor dadi apoB-100 diakses. Jalur transportasi kolesterol getih iki lan endokosisosis mediasi reseptor ing jaringan target wis diteliti dening Michael Brown lan Joseph Goldstein.
Michael Brown lan Joseph Goldstein
Gambar. 21-42. Nangkep kolesterol kanthi endokosisosis mediated reseptor.
Kolesterol, sing mlebu ing sel kanthi cara iki, bisa dilebokake menyang membran utawa re-dinyatakake dening ACAT (Gambar 21-38) kanggo disimpen ing tetesan lipos ing lipid. Yen ana kolesterol getih sing kasedhiya ing bagian sekedhik LDL, jumlah kolesterol intraselular sing berlebihan dicegah kanthi nyuda tingkat sintesis.
Reseptor LDL uga ikatan apoE lan duwe peran penting ing pambuluh kromomis lan residu VLDL dening ati. Nanging, yen reseptor LDL ora kasedhiya (kayata, umpamane ing galur tikus kanthi gen reseptor LDL sing ilang), residu VLDL lan chylomicrons isih diserep dening ati, sanajan LDL ora diserep. Iki nuduhake anané sistem cadangan tambahan kanggo residu endokosisosis mediasi reseptor VLDL lan chylomicron. Salah sawijining reseptor cadangan yaiku protein LRP (protein sing gegandhengan karo reseptor lipoprotein), sing ana gandhengane karo reseptor lipoprotein, sing ikatan apoE lan sawetara ligan liyane.
Sawetara level peraturan biosintesis kolesterol
Sintesis kolesterol minangka proses sing kompleks lan larang banget, saéngga jelas manawa awak iki bermanfaat duwe mekanisme kanggo ngatur biosintesis kolesterol, sing nambahi jumlah saliyane kanggo panganan. Ing mamalia, produksi kolesterol diatur kanthi konsentrasi intraselular
kolesterol lan hormon glukagon lan insulin. Tahap konversi HMG - CoA dadi mevalonate (Gambar 21-34) mbatesi kacepetan ing metabolic pathway formasi kolesterol (titik utama regulasi). Reaksi iki dikelompokake karo HMG - CoA reductase. Peraturan kanggo nanggepi owah-owahan tingkat kolesterol ditengah dening sistem pangaturan transkripsi sing elegan kanggo enkoding HMG - CoA reduktase. Gen iki, bebarengan karo luwih saka 20 enzim enkoding enzim liyane sing melu penyerapan lan sintesis kolesterol lan asam lemak tak jenuh, dikendhalekake dening kulawarga protein cilik sing diarani protein sing sesambungan karo unsur regolasi pembentukan protein (SREBP, unsur pengaturan sterol) . Sawise sintesis, protein kasebut ditepungi menyang retograf endoplasmik. Fungsi domain SREBP amino-terminal sing larut mung minangka aktivator transkrip nggunakake mekanisme sing diterangake ing Ch. 28 (v. 3). Nanging, domain iki ora duwe akses menyang inti lan ora bisa melu aktivasi gen nalika tetep ana ing molekul SREBP. Kanggo ngaktifake transkrip gén HMG - CoA reductase lan gen liyane, domain aktif transkripsi sacara kapisah saka SREBP kanthi sisa cleavage proteolitik. Yen kolesterol dhuwur, protein SREBP ora aktif, tetep ing ER ing komplek kanthi protein liyane sing diarani SCAP (SREBP - protein ngaktifake cleavage) (Gambar 21-43). Iku SCAP sing ngiket kolesterol lan pirang-pirang sterol liyane, sing dadi sensor sterol. Yen tingkat sterol dhuwur, kompleks SCAP - SREBP bisa uga sesambungan karo protein liyane, sing njaga kompleks kabeh ing ER. Yen tingkat stereng ing sel, owah-owahan konformasional ing SCAP nyebabake keruwetan penylametan, lan kompleks SCAP - SREBP pindah ing vesikel menyang komplek Golgi. Ing komplek Golgi, protein SREBP dibuwang kaping pindho kanthi rong beda protease, cleavage kaloro ngeculake domain amino-terminal menyang sitosol. Domain iki pindhah menyang inti lan ngaktifake transkripsi gen target. Domain protein SREBP amino-terminal nduwe setengah umur sing cendhak lan cepet dikurangi dening proteasom (pirsani Gambar 27-48, t. 3). Yen tingkat sterol munggah kanthi cekap, pelepasan proteolitik saka protein protein EBP SR kanthi terminus amino maneh diblokir, lan penguraian proteaseom saka domain aktif sing ana nyebabake cepet-cepet gen target.
Gambar. 21-43. Pengaktifan SR EBP. Protein SREB P berinteraksi karo unsur sing diatur saka warna (warna ijo), sawise sintesis, ditepungi menyang ER, mbentuk kompleks karo S CAP (warna abang). (N lan C nunjukake amine lan karboksil mburi protein.) Ing negara S-CAP, protein SRE BP ora aktif. Nalika tingkat sterol suda, komplek SR EBP-S CAP pindhah menyang komplek Golgi, lan protein SR EBP diurut kanthi berturutan karo rong protease. Domain protein SR EBP sing dibebasake ing domain protein pindhah menyang inti, ing endi ngaktifake transkripsi gen sing diatur dening sterol.
Sintésis kolesterol uga diatur dening sawetara mekanisme liyane (Gambar. 21-44). Kontrol hormonal ditengah dening modifikasi kovalen saka reduktase NM G-CoA. Enzim iki ana ing bentuk fosforilasi (ora aktif) lan dephosforis (aktif). Glukagon ngrangsang fosforilasi (ora aktif) enzim, lan insulin nyedhiyakake dephosforilasi, ngaktifake enzim lan luwih milih sintesis kolesterol. Konsentrasi kolesterol intraselular sing dhuwur ngaktifake ASAT, sing nambah esterifikasi kolesterol kanggo deposisi. Pungkasan, kolesterol sel tingkat dhuwur nyandhet transkripsi gen sing nglebokake reseptor LDL, nyuda produksi reseptor iki lan, mulane, pengambilan kolesterol saka getih.
Gambar. 21-44. Peraturan kolesterol tingkat menehi keseimbangan antara sintesis lan panyerepan kolesterol saka panganan. Glucagon nggampangake fosforilasi (aktivasi) reduktase NM G -CoA, insulin nyedhiyakake dephosforilasi (aktifitas). Metabolit kolesterol X sing ora dingerteni sing ngrangsang proteolisis saka reduktase NM G -CoA.
Kolesterol ora teratur bisa nyebabake penyakit serius ing manungsa. Nalika jumlah kolesterol lan kolesterol sing disintesis saka total pangan, jumlah sing dibutuhake kanggo Déwan membran, sintesis uyah lan steroid empedu, akumulasi kolesterol patologis ing pembuluh getih (plak atherosclerotic) bisa uga muncul, sing nyebabake blockage (atherosclerosis). Ing negara-negara industrialisasi, yaiku gagal jantung amarga alangan saka arteri koroner sing dadi penyebab utama kematian. Pangembangan atherosclerosis digandhengake karo kolesterol getih sing tingkat dhuwur, lan utamane kanthi kolesterol dhuwur sing ngejarke karo fraksi LDL; tingkat getih HDL, sebaliknya, luwih becik mengaruhi negara pembuluh getih.
Kanthi hiperolesterolemia turun temurun (kekurangan genetik), tingkat kolesterol getih dhuwur banget - aterosklerosis parah berkembang ing wong-wong iki sing wis ana ing masa kanak-kanak. Amarga reseptor LDL sing cacat, pengambilan kolesterol LDL sing kurang cekap reseptor. Akibaté, kolesterol ora dicopot saka aliran getih, banjur nglumpukake lan nyumbang kanggo pambentukan plak atherosclerotic. Sintesis kolesterol endogen terus, sanajan kakehan kolesterol ing getih, amarga kolesterol ekstraselular ora bisa mlebu ing sel kanggo ngatur sintesis intraselular (Gambar 21 -44).Kanggo perawatan pasien karo hiperkolesterolemia turun temurun lan penyakit liyane sing ana gandhengane karo kolesterol serum sing dhuwur, kelas statin digunakake. Sawetara wong entuk saka sumber alami, dene liyane disintesis dening industri farmasi. Statins padha karo mevalonate (nambah. 21-3) lan inhibitor kompetitif saka NMS-CoA reduktase.
Addendum 21-3. MEDICINE. Hipotesis lipid lan nggawe statin
Penyakit jantung koroner (CHD) minangka penyebab utama kematian ing negara maju. Penyempitan arteri koroner sing nggawa getih ing jantung dumadi amarga pembentukan deposit lemak sing diarani plak atherosclerotic; plak kasebut ngemot kolesterol, protein fibrillar, kalsium, gumpalan trombosit, lan fragmen sel. Ing abad XX. Ana debat aktif babagan hubungan antara alangan arteri (atherosclerosis) lan kolesterol getih. Diskusi lan riset aktif ing arah iki nyebabake nggawe obat-obatan sing efektif sing mudhun kolesterol.
Ing taun 1913, ilmuwan lan spesialis Rusia sing misuwur ing bidang patologi eksperimen N.N. Anichkov nerbitake sawijining karya ing endi dheweke nuduhake yen kelinci panganan karo panganan sing kaya kolesterol, bakal ngrusak karusakan getih sing meh padha karo plombongan atherosclerotic ing kapal-kapal wong tuwa. Anichkov nganakake riset sajrone pirang-pirang dekade lan nerbitake asil kasebut ing jurnal Kulon sing kondhang. Sayang, data dheweke ora dadi dhasar kanggo model kanggo ngembangake aterosklerosis ing manungsa, amarga ing wektu kasebut hipotesis ana penyakit iki minangka asil alami saka tuwa lan ora bisa dicegah. Nanging, bukti mboko sithik akumulasi hubungan kolesterol serum lan pangembangan aterosklerosis (hipotesis lipid), lan ing taun 1960an. sawetara peneliti sacara eksplisit nyatakake manawa penyakit iki bisa diobati karo obat. Nanging, sudut pandang bertentangan ora ana nganti publikasi ing taun 1984 saka asil panaliten sing wigati babagan kolesterol sing ditindakake dening Institut Kesehatan Nasional AS (Percobaan Pencegahan Utama Coronary). Penurunan statistik sing signifikan ing frekuensi infark miokard lan strok kanthi nyuda kolesterol getih dituduhake. Ing panliten iki, kolesterol, resin ijol-ijolan anion sing ngiket asam empedu, digunakake kanggo mudhun kolesterol. Asil kasebut nggawe stimulasi kanggo obat anyar sing luwih kuat. Aku kudu ujar manawa ing jagad ilmiah, ragu-ragu babagan kesahihan hipotesis lipid rampung ilang mung kanthi tekane statine ing pungkasan taun 1980-an - wiwitan taun 1990-an.
Statin pisanan ditemokake dening Akira Endo ing Sankyo ing Tokyo. Endo nerbitake karyane ing taun 1976, sanajan dheweke nemoni masalah metabolisme kolesterol pirang-pirang taun. Ing taun 1971, dheweke nyarankeun manawa inhibitor sintesis kolesterol bisa uga ana ing produsen jamur antibiotik sing diteliti nalika semana. Saperangan taun kerja intensif, dheweke nganalisa luwih saka 6,000 budaya saka macem-macem jamur, nganti dheweke ngasilake asil positif. Senyawa asil kasebut diarani kompak. Zat iki nyebabake kolesterol asu lan monyet. Panaliten kasebut narik perhatian Michael Brown lan Joseph Goldstein saka Sekolah Kedokteran Universitas Texas Southwestern. Brown lan Goldstein, bebarengan karo Endo, miwiti sinau bareng lan dikonfirmasi data. Sukses utama saka uji klinis pisanan melu perusahaan farmasi kanggo pangembangan obat-obatan anyar iki. Ing Merck, tim sing dipimpin Alfred Alberts lan Roy Wagelos ngluncurake screening budaya jamur anyar lan, amarga nganalisa total 18 budaya, nemokake obat liyane sing aktif. Zat anyar kasebut diarani lovastatin. Nanging, ing wektu sing padha, mula dipercaya manawa administrasi dosis kompak kanggo asu dhuwur nyebabake perkembangan kanker lan telusuran statin anyar ing taun 1980-an. wis digantung. Nanging, wektu kasebut, mupangat nggunakake statin kanggo nambani pasien karo hiperkolesterolemia familium wis katon nyata. Sawise akeh konsultasi karo ahli internasional lan Administrasi Pangan lan Narkoba (FDA, AS), Merck wiwit ngembangake lovastatin. Studi ekstensif sajrone rong dekade sabanjure durung ngungkapake efek karsinogenik saka lovastatin lan obat-obatan generasi anyar sing muncul sawise.
Gambar. 1. Statins minangka sambetan NM G-CoA reduktase. Perbandingan struktur mevalonat lan papat produk farmaseutikal (statin) sing nyandhet tumindak reduktase NM G -CoA.
Statins nyandhet tumindak HMG - CoA - reduktase, niru struktur mevalonate, lan kanthi mangkono ngalangi sintesis kolesterol. Ing pasien hiperkolesterolemia disebabake cacat ing siji salinan gen reseptor LDL, nalika njupuk lovastatin, tingkat kolesterol disuda 30%. Obat kasebut malah luwih efektif digabungake karo resin khusus sing ngiket asam empedu lan nyegah penyerapan mbalikake saka usus.
Saiki, statine asring digunakake kanggo nurunake kolesterol kolesterol plasma getih. Nalika nggunakake pengobatan, panemume muncul babagan efek samping sing ora dikarepake. Nanging, ing kasus statins, akeh efek sisih, kontras, positif. Obat-obatan kasebut bisa ngrangsang aliran getih, ndandani plak atherosclerotic sing wis ana (supaya ora adoh saka tembok pembuluh getih lan ora ngganggu aliran getih), nyuda agregasi trombosit, lan uga ngrusak proses inflamasi ing tembok pembuluh getih. Ing pasien njupuk statine sapisanan, efek kasebut diwujudake sadurunge sadurunge tingkat kolesterol mulai mandhap, lan bisa uga ana hubungane karo pencegahan sintesis isoprenoid. Mesthi wae, ora saben efek samping saka statin migunani. Ing sawetara pasien (biasane ing antarane obat-obatan sing njupuk statin karo obat liyane sing nyuda kolesterol), nyeri otot lan kelemahan otot bisa kedadeyan, lan kadhangkala ana ing bentuk sing cukup kuat. Efek samping liyane statin uga didaftar, sing, bok manawa ora jarang kedadeyan. Akeh-akehe pasien, njupuk statin bisa nyandhet pangembangan penyakit jantung. Kaya obat liyane, statin mung kudu digunakake kaya sing disaranake karo dokter.
Kanthi keturunan kolesterol HDL, tingkat kolesterol ora sithik, kanthi penyakit Tangier, kolesterol ora bisa ditemtokake. Kelainan genetik nyebabake mutasi protein ABC1. Fraksi kolesterol bebas HDL ora bisa njupuk kolesterol saka sel kurang ABC1, lan sel-sel sing kurang kolesterol cepet dicopot saka getih lan rusak. Kedadean penyakit keturunan HDL lan Tangier arang banget (kurang saka 100 kulawarga sing duwe penyakit Tangier dikenal ing saindenging jagad), nanging penyakit kasebut nuduhake peran protein ABC1 ing ngatur tingkat plasma HDL. Wiwit tingkat HDL plasma sing kurang sithik kanthi kerusakan arteri koroner sing dhuwur, protein ABC1 bisa dadi target sing migunani kanggo obat sing dirancang kanggo ngatur tingkat HDL. ■
Hormon steroid dibentuk kanthi ngilangi kolesterol sisih lan oksidasi.
A wong nampa kabeh hormon steroid saka kolesterol (Gbr. 21-45). Loro kelas hormon steroid disintesis ing korteks adrenal: korticoid mineral,sing ngatur panyerapan ion anorganik (Na +, C l - lan HC O 3 -) ing ginjel, lan glukokortikoid, sing mbantu ngatur glukoneogenesis lan nyuda reaksi inflamasi. Hormon seks diproduksi ing sel lanang lan wadon reproduksi lan plasenta. Ing antarane progesteron sing ngatur siklus reproduksi wanita, androgen (e. testosteron) lan estrogen (estradiol), sing mengaruhi pangembangan karakteristik sekunder ing pria lan wanita. Hormon steroid duwe efek ing konsentrasi sithik banget lan mula disintesis kanthi jumlah sing sithik. Dibandhingake karo uyah empedu, kolesterol kurang bisa dikonsumsi kanggo produksi hormon steroid.
Gambar. 21-45. Sawetara hormon steroid dibentuk saka kolesterol. Struktur sawetara senyawa kasebut ditampilake ing Fig. 10-19, v. 1.
Sintesis hormon steroid mbutuhake ngilangi pirang-pirang atom utawa kabeh karbon ing "chain sisih" kolesterol C-17 D-ring. Ngilangi rantai sisih ana ing mitokondria jaringan steroid anabolik. Proses penghapusan dumadi saka hidroksilasi rong atom karbon sing cedhak karo rantai sisih (C-20 lan C-22), banjur pambuwang ikatan ing antarane dheweke (Gambar 21-46). Pembentukan macem-macem hormon uga kalebu introduksi atom oksigen. Kabeh reaksi hidroksilasi lan oksidasi sajrone biosintesis steroid dikatutasi karo oksidase fungsi-campuran (ditambahake 21-1) sing nggunakake NА D PH, O 2 lan mitokondria sitokrom P-450.
Gambar. 21-46. Ngilangi rantai sisih ing sintesis hormon steroid. Ing sistem oksidase iki kanthi fungsi campuran sing ngoksidasi atom karbon sing cedhak, Pto-sitokrom P-450 tumindak minangka operator elektron. Uga melu proses kasebut yaiku protein-transporting elektron, adrenodoxin lan adrododoxin reduktase. Sistem pemisahan rantai sisih iki ditemokake ing mitokondria korteks adrenal, ing ngendi produksi aktif steroid ditindakake. Pregnenolone minangka prekursor kanggo kabeh hormon steroid liyane (Gambar 21-45).
Perantara biosintesis kolesterol melu macem-macem dalan metabolis liyane.
Saliyane perané minangka interaksi biosintesis kolesterol, isopentenyl pyrophosphate berfungsi minangka prekursor sing diaktifake ing sintesis sejumlah biomolekul sing akeh macem-macem fungsi biologis (Gambar 21-47). Iki kalebu vitamin A, E lan K, pigmen tanduran kayata karoten lan rantai phytol klorofil, karet alami, akeh minyak penting (umpamane, dhasar minyak wangi, eucalyptus, kasturi), hormon remaja serangga sing ngatur metamorfosis, dolichol, sing dadi pelaku larut lipid ing sintesis kompleks polysaccharides, ubiquinone lan plastoquinone - pelaku elektron ing mitokondria lan kloroplas. Kabeh molekul kasebut yaiku isoprenoid ing struktur. Luwih saka 20,000 isoprenoid sing beda ditemokake, lan atusan wong anyar dilaporake saben taun.
Gambar. 21-47. Gambar sakabèhé biosintesis isoprenoid. Struktur umume produk pungkasan sing diwenehake ing kene diwenehi kap. 10 (v. 1).
Prenylasi (lampiran kovalen saka isoprenoid, pirsani Gambar 27-35) minangka mekanisme umume sing protein jangkar ing permukaan jero membran sel mamalia (pirsani Gambar 11-14). Ing sawetara protein, lipid sing diwatesi diwiwiti dening klompok farnesil 15-karbon, ing liyane, klompok geranyl geranyl 20-karbon. Loro jinis lipid iki ngemot enzim beda. Sampeyan bisa uga reaksi prenylasi langsung kanggo membran beda gumantung karo lipid. Prilinasi protein minangka peran penting liyane kanggo turunan isoprene - peserta jalur metabolis kolesterol.
Ringkesan Bagean 21.4 Biosintesis kolesterol, Steroid, lan Isoprenoid
■ Kolesterol dibentuk saka acetyl-CoA kanthi urutan reaksi rumit liwat perantara kayata β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA, mevalonate, rong isoprene dimethylallyl pyrophosphate lan isopentenyl pyrophosphate. Kondensasi unit isoprene menehi squalene non siklik, sing menehi siklus kanggo mbentuk sistem cincin kondensasi lan rantai sisi steroid.
■ Sintesis kolesterol ana ing kontrol hormonal lan, saliyane, kena nyuda konsentrasi kolesterol intraselular, sing kedadeyan liwat modifikasi kovalen lan peraturan transkripsi.
■ Éster kolesterol lan kolesterol digawa nganggo getih minangka lipoprotein plasma. Fraksi pecahan VLDL mindhah kolesterol, ester kolesterol lan triacylglycerol saka ati menyang jaringan liyane, ing endi triacylglycerol dilapisi lipoprotein lipase lan VLDL diowahi dadi LDL. Fraksi LDL sing disedhiyakake ing esteran kolesterol lan kolesterol ora langsung ditangkap dening reseptor kanthi endokosisosis, dene apolipoprotein B-100 ing LDL diakoni dening reseptor membran plasma. HDL mbusak kolesterol saka getih, nularake ati. Kahanan nutrisi utawa cacat genetik ing metabolisme kolesterol bisa nyebabake aterosklerosis lan infark miokard.
■ Hormon siroid (glukokortikoid, mineralokortikoid lan hormon seks) dibentuk saka kolesterol kanthi ngganti rantai sisih lan ngenalake atom oksigen menyang sistem steroid dering. Akeh senyawa isoprenoid liyane sing diproduksi saka mevalonate kanthi kondensasi isopentenyl pyrophosphate lan dimethylallyl pyrophosphate bebarengan karo kolesterol.
■ Pengurangan protein tartamtu ngarahake situs-situs sing naleni karo membran sel lan penting kanggo kegiatan biologis.
Pitakon 48. Regulasi metabolisme asam lemak dhuwur (β-Oksidasi lan biosintesis). Sintesis malonyl CoA. Karboksilatase Acetyl CoA, angger-angger aktifitase. Pengangkutan acyl Co-a liwat membran mitochondria.
Utama
jumlah phenylalanine dikonsumsi
kanthi 2 cara:
diuripake
ing squirrels,
dadi
ing tirosin.
Nguripake
phenylalanine kanggo tiros utamane
perlu mbusak keluwihan
phenylalanine, wiwit konsentrasi dhuwur
Beracun ing sel. Pendhidhikan
Tirosine ora pati penting
wiwit kekurangan asam amino iki
ing sel biasane ora kelakon.
Utama
metabolisme phenylalanine wiwit
kanthi hidroksilasi (Gbr. 9-29), ing
nyebabake tirosin.
Reaksi iki dikelompokake kanthi spesifik
muslanxy-nase - phenylalanine hydra (zsilase,
sing dadi kofermen
tetrahydrobiopterin (N4BP).
Aktivitas enzim uga gumantung
ngarsane Fe2.
Ing
ati biasane mobilisasi luwih cepet
glikogen (waca bagean 7). Nanging saham
glikogen ing njero ati
18-24 jam pasa. Sumber utama
glukosa minangka saham ilang
glikogen dadi glukoneogenesis,
sing wiwit nyepetake
Gambar.
11-29. Owah-owahan metabolis utama
energi nalika ngganti nyerep
postabsorbent negara. CT
- badan keton, FA - asam lemak.
4-6 h
sawise dhahar pungkasan. Substrate
gliserol digunakake kanggo sintesis glukosa,
asam amino lan laktat. Ing dhuwur
Tingkat sintesis glukagon konsentrasi
asam lemak suda amarga
fosforilasi lan ora aktif
karboksilatase lan acetyl CoA
p-oksidasi mundhak. Nanging,
tambah akeh lemak menyang ati
asam sing diangkut
saka depot lemak. Acetyl-CoA kabentuk
ing oksidasi asam lemak, digunakake
ing ati kanggo sintesis awak keton.
Ing
jaringan adipose kanthi nambah konsentrasi
glukosa suda tingkat sintesis
TAG lan lipolysis dirangsang. Stimulasi
lipolysis - asil aktifitas
lipase sensitif TAG lipase
adiposit ing pangaruh glukagon.
Asam Lemak Dadi Penting
sumber energi ing ati, otot lan
jaringan adipose.
Dadi
mangkono, ing wektu postabsorption
konsentrasi glukosa getih dijaga
ing tingkat 80-100 mg / dl, lan level lemak
asam lan badan keton mundhak.
Gula
diabetes minangka penyakit sing kedadeyan
amarga mutlak utawa dulur
kekurangan insulin.
Sawijining A.
Wangun gula klinis utama
diabetes
Miturut
Organisasi Donya
diabetes diabetes
diklasifikasikake miturut beda
faktor genetik lan klinis
rong bentuk utama: diabetes
Ketik I - gumantung karo insulin (IDDM), lan diabetes
Tipe II - mandhiri non-insulin (NIDDM).
Regulasi
sintesis zhk
sintesis lcd - acetyl CoA karboksilat.
Enzim iki diatur dening sawetara
cara.
Aktivasi / Disosiasi
kompleks subunit enzim. Ing
karboksilatase acetyl CoA sing ora aktif
nggantosi komplek kapisah,
saben ana kasusun saka 4 subunit.
Enzim citran activator. Iku stimulasi
kombinasi kompleks, minangka asil
ing endi kegiatan enzim mundhak
. Inhibitor-palmitoyl-CoA. Dheweke Telpon
dissociation Komplek lan nyuda
kegiatan enzim.
Fosforilasi / Dephosforilasi
karboksilatase acetyl CoA. Ing
negara postabsorption utawa ing
gaweyan kanthi glukagonisasi
adrenalin liwat siklus adenylate
sistem diuripake dening prokinase A lan
ngrangsang subunit fosforilasi
karboksilatase acetyl CoA. Fosforilasi
enzim ora aktif lan sintesis lemak
asam mandheg.
Nyuda banget
wektu insulin ngaktifake fosfatase,
lan karboksilatase acetyl-CoA mlebu
kahanan dephosforilasi Banjur
ing pangaruh citr ana
polimerisasi protomer enzim, lan
dheweke dadi aktif. Saliyane aktifitas
enzim, citrate nindakake liyane
fungsi ing sintesis LCD. Nyuda banget
wektu ing mitokondria sel ati
nglumpukake citrate, ing endi
residu acyl diangkut menyang
sitosol.
Regulasi
tarif O-oksidasi
Β-dalan oksidasi-metabolisme,
hubungane karo karya CPE lan umume
cara katabolisme. Pramila kacepetan
diatur dening sel perlu kanggo
energi i.e. kanthi rasio ATP / ADP lan NADH / NAD, uga tingkat reaksi CPE lan
dalan katabolisme umum. Kacepetan
β-oksidasi ing jaringan gumantung kasedhiyan
substrat, i.
ing jumlah lemak
asam mlebu mitokondria.
Konsentrasi Asam Lemak Gratis
ing getih mundhak nalika aktifitas
lipolysis ing jaringan adipose nalika pasa
ing pangaruh glukagon lan sajrone fisik
kerja ing pangaribawa adrenalin. Ing iki
asam lemak dadi
sumber energi akeh
kanggo otot lan ati, minangka akibat saka
β-Oksidasi dibentuk dening NADH lan acetyl-CoA nyandhet
Komplek dehidrogenase pyruvate.
Transformasi formasi pyruvate
saka glukosa nganti acetyl-CoA mudhun.
Metabolit perantungan nglumpukake
glikolisis lan, utamane, glukosa-6-fosfat.
Glukosa-6-fosfat nyegah hexokinase
lan mila ora gelem
panggunaan glukosa ing proses kasebut
glikolisis. Mangkono, sing utama
panggunaan lcd minangka sumber utama
energi ing jaringan otot lan ati
ngirit glukosa kanggo jaringan saraf lan
sel getih abang.
Β-tingkat oksidasi uga
gumantung saka kegiatan enzim
acyltransferases carnitine I.
Ing ati, enzim iki dicegah.
malonyl CoA, bahan sing dibentuk
kanthi biosintesis lcd. Ing wektu penyerapan
glikolisis diuripake ing ati lan
pambentukan acetyl-CoA mundhak
saka piruasi. Reaksi sintesis sing kapisan
konversi lcd saka acetyl-CoA menyang malonyl-CoA.
Malonyl-CoA nyegah id-oksidasi lcd,
sing bisa digunakake kanggo sintesis
lemu.
Pendhidhikan
malonyl-CoA saka acetyl-CoA-peraturan
reaksi ing biosintesis lcd. Reaksi pisanan
konversi lcd sintesis acetyl-CoA menyang
malonyl CoA. Enzim katalitik
reaksi iki (karboksilase acetyl Coa),
kagolong ing kelas ligase. Dheweke ngemot
biotin terikat kovalen. Ing rumiyin
tahap reaksi kovalen
ikatan karo biotin amarga energi
ATP, ing tahapan 2 COO- ditransfer
ing acetyl-CoA kanggo mbentuk malonyl-CoA.
Aktivitas Enzim Caretyylase Coetyl CoA
nemtokake kacepetan kabeh sakteruse
reaksi sintesis lc
citrate ngaktifake enzim ing sitosol
karboksilatase acetyl CoA. Malonyl CoA ing
siji-sijine bakal nyegah transfer luwih dhuwur
asam lemak saka sitosol nganti matriks
kegiatan nyandhet mitokondria
acetyl eksternal CoA: carnitine acyltransferase,
saéngga mateni oksidasi sing luwih dhuwur
asam lemak.
Acetyl-CoA Oxaloacetate →
HS-CoA Citrate
HSCOA ATP Citrate → Acetyl-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Acetyl-CoA
ing sitoplasma berfungsi minangka substrat wiwitan
kanggo sintesis lcd, lan oxaloacetate ing
cytosol ngalami transformasi ing
asil saka pyruvate dibentuk.
Biosintesis kolesterol
Biosintesis kolesterol dumadi ing reticulum endoplasmik. Sumber kabeh atom karbon ing molekul yaiku acetyl-SCoA, sing asalé saka mitokondria ing sitrat, kaya sintesis asam lemak. Biosintesis kolesterol nggunakake 18 molekul ATP lan 13 molekul NADPH.
Pembentukan kolesterol dumadi ing luwih saka 30 reaksi, sing bisa dikelompokake ing sawetara tahap.
1. Sintesis asam mevalonik
Rong reaksi sintesis pisanan sing padha karo reaksi ketogenesis, nanging sawise sintesis 3-hydroxy-3-methylglutaryl-ScoA, enzim mlebu hydroxymethyl-glutaryl-ScoA reductase (HMG-SCOA reduktase), mbentuk asam mevalonik.
 |
